종양 억제 유전자(P53)와 후코이단과의 관계

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종양 억제 유전자(P53)와 후코이단과의 관계

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종양 억제 유전자(P53)와 암의 관계



암은 비정상적인 세포 성장으로 인하여 유발되는 질병으로 양성 종양과 악성 종양으로 구분됩니다. 양성 종양은 비교적 성장 속도가 느리며 전이되지 않지만, 악성 종양은 양성 종양과 비교해 성장 속도가 빠르며 신체의 다른 장기로 전이될 수 있습니다. 흔히 암이라고 부르는 질병은 악성 종양을 뜻합니다.


종양억제 유전자는 정상 세포에서 무분별한 세포의 분열과 성장을 억제하는 기능을 가진 유전자입니다. 이들 유전자의 기능이 소실될 경우 세포의 과잉 성장이 일어나 암이 유발될 수 있습니다. 


종양억제 유전자는 유전성 암과 밀접한 관계가 있습니다. 종양억제 유전자가 기능을 소실할 경우 유전자에 포함된 염색체 부위 손실 및 돌연변이에 의한 염기치환 등 유전자 기능이 변하게 됩니다.


P53이란 무엇인가요?


이전에 사용되던 대표적인 혈청 표지자들이 악성종양을 민감하고 특이적으로 검출하지 못하였습니다. 이를 대체할 방법으로 최근에는 종양발생과 관련된 암유전자, 종양 억제유전자, 혹은 이들로부터 생성되는 물질들이 종양의 발생기전에서의 역할과 관련해 종양의 조기 발견과 경과 관찰에 사용 가능한 표지자로서 주목받고 있습니다. 



그중 암과 가장 밀접하게 관련된 유전 표지자로서 P 53이 떠오르고 있습니다. TP53 유전자는 종양 단백질 P53이라고 불리는 단백질을 만드는 구조를 제공합니다. 이 유전자는 종양이 너무 빨리 자라거나 비정상적인 방법으로 분화 또는 성장하는 것을 막아 세포 분열을 억제하여 종양이 커지지 않는 역할을 합니다.


(This protein acts as a tumor suppressor, which means that it regulates cell division by keeping cells from growing and dividing (proliferating) too fast or in an uncontrolled way: 출처[1]) 



P53 단백질은 DNA에 바로 붙어있는 세포핵 안에 존재하며, 신체 어느 곳에나 있습니다.  세포의 DNA가 유해 물질, 방사선 혹은 햇빛 자외선과 같은 인자로 인해 손상되면, 이 단백질은 DNA를 복구하거나 혹은 손상을 입을 세포가 자가 파괴(결과적으로 세포 자연사가 됨)하는 것을 결정하는 데 중요한 역할을 합니다.


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DNA가 복구되면 P53는 손상을 바로 잡도록 다른 유전자를 활성화합니다. DNA가 복구되지 않으면, 해당 단백질은 세포 자연사가 되기 위한 분해 혹은 신호 전달에서 세포를 보호합니다. 세포 분열로 손상 혹은 변이된 DNA가 있는 세포를 막음으로써 P53은 종양이 분화되는 것을 예방하는 데 도움을 줍니다. 



(By stopping cells with mutated or damaged DNA from dividing, p53 helps prevent the development of tumors.: 출처[1])



P53이 DNA 재생과 세포 분열을 조정하는 데 있어서 중요한 역할 때문에 이 단백질의 별명은 “게놈의 지킴이(The guardian of the genome)”라고도 불립니다.



유전적 TP53 유전자의 건강 상태와 변이


우리나라 5대 암 중 하나인 폐암을 예로 들어 TP53 유전자에 관해 설명해보겠습니다. 폐암은 크게 두 가지로 구분됩니다. 폐암을 진단할 때 현미경으로 관찰하여 영향을 받은 세포의 크기에 따라 소세포 폐암과 비소세포 폐암으로 나뉩니다. 소세포 폐암은 대부분 TP53 유전자 변이를 가지고 있습니다. 



하지만 이 변이는 비소세포 폐암에서도 종종 발견됩니다. TP53 유전자 변이는 P53 내의 단일 아미노산을 변화하게 되고, 이는 단백질 기능을 손상합니다. P53 기능이 없으면 세포 증식을 효과적으로 조절될 수 없으며, 세포 안에 DNA손상이 축적될 수 있습니다. DNA 손상이 축적된 세포는 산발적으로 계속 분화하여 결국 종양을 성장하게 만듭니다.


(Without functioning p53, cell proliferation is not regulated effectively and DNA damage can accumulate in cells. Such cells may continue to divide in an uncontrolled way, leading to tumor growth.: 출처[1])



추가로 유전적, 환경적, 생활 습관적 요소가 개개인의 암 발달에 위험한 영향을 줍니다.갈색 해조류에서 추출한 후코이단이 P53과 NFκB 사이의 크로스토크(신호혼선)를 조정하여 췌장암 진행 약화 또한 우리나라에서 5대 암 중 하나이자, 치료하기 가장 어렵다고 알려진 췌장암의 예후가 좋지 않은 이유는 세포 사멸에 대한 저항성과 조기 신호 전파 경향 때문으로 분석되었습니다. 


기존의 치료법은 주로 세포 신호 전달 경로 사이의 분자 교차점에서 우회하는 방법이었습니다. 



P53은 췌장암의 50% 이상에서 변이되며, NFκB는 치료에 내성을 보이는 원래 있던 질병에서 구성적으로 활성화됩니다. 이러한 변이와 활성화는 세포사멸과 전이로 이어집니다. 최근 연구에서 해조류에서 나온 후코이단 추출물에서 췌장암을 조절할 수 있을 것을 시사했습니다.  



연구진은 선택된 항 췌장암 효능을 식별하기 위해 후코이단 추출물의 활성 분자에 대해 알아보고, 관련된 기전을 밝히는 것을 목표로 했습니다. 이온 교환 크로마토그래피(Chromatography: 적절한 정지상과 이동상을 사용하여 시료들이 섞여 있는 혼합물을 이동속도 차이를 이용하여 분리하는 방법)에 의해 격리된 후코이단 5개의 조각으로 유전적으로 다양한 인간 췌장암 세포 라인에서 후코이단의 잠재력을 시험했습니다. 



모든 후코이단 조각은 세포 생존과 관련된 용량 의존적 및 시간 의존적 조절에 막대한 영향력을 나타냈습니다. 후코이단은 또한 카스파아제 -3, -8 및 -9를 활성화하고, 중합 ADP-당 중합효  (Poly ADP ribose polymerase: PARP)에 달라붙어 세포 사멸을 유도했습니다.



(All fractions exerted significant dose-dependent and time-dependent regulation of cell survival. Fucoidans induced apoptosis, activated caspase -3, -8 and -9, and cleaved Poly ADP ribose polymerase (PARP): 출처[2]) 



더욱이 후코이단 치료는 췌장암 세포에서 세포 P53을 증가시켰고, NFκB 강제 표출과 관련된 P53 감소를 역전시켰습니다. 즉, 이 결과는 후코이단이 췌장암 진행을 조절할 수 있음을 의미합니다. 또한 후코이단이 p53와 NFbB 사이 교차 지점을 타깃으로 췌장암 세포에서 세포사멸을 지시할 수 있음을 시사합니다. 



후코이단의 또 다른 효능: 유전자 세포자살


후코이단은 글루쿠론산(glucuronic acid), 실로스(xylose), 갈락토오스(galactose) 등의 다른 모노수가(단형 당)와 함께 주요 분자로 이루어진 후코스로 구성된 황산 다당류입니다. 다양한 암 유형에 관한 후코이단의 핵심 가치는 여러 종류의 암에서 주요 세포 사멸적 분자를 표적으로 삼고, 항암요법 인자와 방사선에서 포함된 주요 독성을 완화시키는 것입니다.


(The core value of fucoidan in terms of various cancer types were substantially exhibited through targeting the key apoptotic molecules and subsequently mitigate the toxicity that are essentially included in the chemotherapeutic agents and radiation: 출처[3])



후코이단소개 암환자영양식, 후코이단 효능은 있을까?>>이동



후코이단은 세 가지 단백질 분해효소인MMP-1, MMP-3, and MMP-9 의 방출을 줄여 프로그램된 세포 사멸을 유도합니다. 또한 후코이단은 NF-kappaB이 연결되는 활동과, P65 세포핵 세포액에서 핵으로 단백질의 핵 이동, 염증을 막는 IκB-α 저하를 줄입니다.


(Fucoidan decreases NF-kappaB binding activity, p65 nuclear movement of proteins from the cellular fluid to the nucleus, and IκB-α degradation, which prevents inflammation: 출처[4])



후코이단은 자연 살해 세포 증가와 세포 성장 및 분열과 관련있는 AP-I 전사율 감소를 자극합니다. 후코이단은 반세포사멸(단백질 세포사멸을 막는 단백질) 의 조절 장치인 NF-kB의 비활성화하여 T세포 백혈병 바이러스 타입 I (HTLV-1)을 사멸합니다.


(Fucoidan also kills T-cell leukemia virus type I (HTLV-1) by inactivating NF-kB, a regulator of antiapoptotic proteins: 출처[4])


후코이단은 프로그램된 세포사멸에 관여하는 효소인 카스파아제-8과-9를 활성화합니다.


이미지 출처 [3]



암에 좋은 후코이단 섭취 방법 



앞서 언급했듯, 후코이단은 암을 예방하고 전이를 막는데 무한한 가능성이 있는 식품입니다. 하지만 신체의 영향을 줄 충분한 양의 후코이단을 해조류(예를 들어, 미역) 등의 식품 형태로 섭취하려면 굉장히 많은 양의 해조류를 매일 섭취해야 합니다. 


우리가 일정량의 식품군을 매일 섭취하더라도 영양제 혹은 비타민제 등 건강 보조식품을 선택해서 기존 식사로만 채우기 힘든 영양분을 보충하듯, 청정지역에서 자란 해조류를 이용해 후코이단을 추출해서 만든 건강 보조 식품형 후코이단을 꾸준히 섭취해야 암을 이겨낼 수 있는 충분한 양의 후코이단을 섭취할 수 있습니다.



자료 출처 


[1] TP53 gene: tumor protein p53


미국 국립 의학 도서관

 https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TP53


[2]Caroline R Delma , Somasundaram Thirugnanasambandan , Guru Prasad Srinivasan, Nune Raviprakash, Sunil K Manna 


Fucoidan from marine brown algae attenuates pancreatic cancer progression by regulating p53 - NFκB crosstalk


Publish: 2019 Nov, DOI:  10.1016, PMID: 31450091 


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450091/


[3] Arumugam P, Arunkumar K, Sivakumar L, Murugan M, and Murugan K. 


Anticancer effect of fucoidan on cell proliferation, cell cycle progression, genetic damage and apoptotic cell death in HepG2 cancer cells 


Publish: 2019 Jun 15, PMCID: PMC6587026, PMID: 31249789 


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6587026/


[4] 4 Fucoidan Health Benefits (including cancer) + Side effect

https://selfhacked.com/blog/health-benefits-fucoidan/



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