전립샘암이 더이상 치료에 반응을 안하게 되는 이유

전립샘암이 더이상 치료에 반응을 안하게 되는 이유

출처: 스탠포드 번햄 프레비스 의료 연구 기관(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)

요약: 연구진은 항안드로겐 치료를 받는 전립샘암이 신경내분비 전립샘이라고 불리는 치명적인 치료 저항성 전립샘암 아형으로 변하는 이유를 밝혔습니다. 이 변화를 이끄는 물질 대사의 재배선과 후성적 변형을 포함하여 찾아낸 연구 결과에서 FDA 승인을 받은 약이 신경내분비 전립샘을 치료할 가능성을 가지고 있다는 것도 찾아냈다고 밝혔습니다.

전립샘 암에 적용할 수 있는 효과적인 항안드로겐 치료의 개발은 커다란 과학적 발전이었습니다. 하지만 표적치료를 받은 일부 남성의 암은 치명적인 치료 저항성 전립샘 아형암인 신경내분비 전립샘암으로 발전할 가능성이 높습니다. 신경내분비 전립샘을 위한 효과적인 치료는 존재하지 않습니다.

최근 스탠포드 번햄 프레비스 의료 연구 기관(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, SBP)은 항안드로겐 치료를 받는 전립샘암이 어떻게 공격적인 신경내분비 전립샘이 되었는지 밝혔습니다. 이 변화를 이끄는 물질 대사의 재배선과 후성적 변형을 포함하여 찾아낸 연구 결과에서 FDA 승인을 받은 약이 신경내분비 전립샘을 치료할 가능성을 가지고 있다고 발표했습니다. 연구는 또한 변형이 발생하는 데서 이를 막을 수 있는 새로운 치료 방법을 찾았습니다. 해당 연구는 캔서 셀(Cancer Cell)에 기재되었습니다.

“필수적인 치료에 대한 거부 반응은 모든 암 연구자의 가장 큰 걱정거리입니다. 결과적으로 일정한 시간이 지나면 표적치료를 받는 암 환자들은 치료에 내성을 보입니다(암세포가 기존 치료에 더 이상 반응하지 않습니다).” 연구진과 공동으로 작업하는 스크립스 클리닉 및 스크립스 MD 앤더슨 암 연구소(Scripps Clinic and Scripps MD Anderson Cancer Center)의 종양학자 대런 시갈 의사(Darren Sigal, M.D.)가 설명했습니다. “이번 연구는 전립샘암에 적용하는 표적치료가 더욱 공격적인 종양을 발달시킬 수 있는 이유를 이해하는 것을 돕는 데 아주 중요한 역할을 합니다.” 이러한 암에 대한 이해는 전립샘암과 싸우는 전 세계의 할아버지, 아빠, 아들을 도울 수 있는 더 좋은 치료로 이끕니다.”

미국 암학회에 따르면 전립샘암은 미국 남성들이 암으로 사망하는 사례에서 2위를 차지하는 암 종류입니다. 안드로겐이라고 부르는 호르몬이 암을 자라게 합니다. 이 호르몬을 막는 표적치료로 많은 환자의 생존률을 높였습니다. 하지만 결과적으로 대부분의 남성에서 이 치료에 저항성이 생기게 되었습니다. 2019년에 미국의 30,000명이 넘는 사람들은 전립샘암으로 사망할 것으로 추정됩니다.

“항생제에 저항성을 가지게 된 박테리아와 비슷한 양상으로, 종양이 환경을 ‘재구조화’하고 표적치료를 피할 방법을 개발하여 항암 약제에 내성을 띠게 됩니다.  표적치료는 더욱 강해지고, 종양에 더욱 압박을 가합니다. 연구진은 약에 대한 내성이 더욱 높아지는 것을 보게 될 거라고 예상했습니다.”

 스탠포드 번햄 프레비스 의료 연구 기관의 암 신진대사와 신호망 프로그램에서 논문 수석 저자이자 교수인 마리아 디아즈 메코 박사(Maria Diaz-Meco, Ph.D.)가 설명했습니다. “저희 연구에서 치료 저항성 전립샘암의 형태이며, 단백질 카나아제 C 람다/이오타(Protein kinase C lambda/iota)라고 불리는 종양 억제 유전자는 하향조정(호르몬, 신경전달물질 등의 작용물질의 농도에 따라 세포막 상의 수용체수가 감소하는 현상)되는 것을 보였습니다. 저희 연구진은 후에 발생하는 치료 저항성을 막을 수 있는 방법으로 물질대사와 후성적 취약성을 발견했습니다.”

연구에서 연구진은 전이성 신경내분비 전립성암, 전립샘암 세포계를 가진 남성과 연구진이 생성한 신경내분비 전립샘암의 새로운 쥐 모델에서 조직 샘플을 연구했습니다. 이로써 표적치료에 따라 (일반적인) 전립샘암이 치료 저항성 신경내분비 전립샘암으로 변하는 데 기여하는 분자 스위치를 찾아냈습니다. 단백질 키나이제 C 람다/이오타의 하향조정을 추가로 찾기 위해 연구진은 세린(α-아미노산의 하나)이라고 불리는 신경내분비 전림샘암을 상향조절(호르몬, 신경전달물질 등의 작용물질의 농도에 따라 세포막 상의 수용체수가 증가하는 현상)하는 대사물질의 합성을 찾았습니다.

세린이 비필수 아미노산이기 때문에 세린 생성을 막으려는 치료는 일반 치료에 반응이 없거나 미미한 반응을 보이는 종양에 효과를 줄 것이라고 고안되었고, 결과적으로 잠재적인 유독성을 제거하게 됩니다. 연구진은 추가로 암 세포가 mTORC1/ATF4라고 불리는 (세포 간) 소통 방법에 사용되어 종양을 더욱 빠르게 성장시키고, 후성적으로 신경내분비계 전립샘암 모드로 변화하여 세린 합성을 가속화하는 것을 밝혔습니다. 세포 저하 시스템인 리조솜의 역할을 억제하는 단백질은 세포의 변이 또한 야기합니다. 두 개를 합쳐 신경내분비 전립샘암으로 변하는 전램샘암을 막을 수 있는 종양 특성의 발견은 새로운 접근법을 찾았다는 것을 의미합니다.

새로운 발견

“근본적으로 신경내분비 전립샘암은 새로운 암입니다. 무엇을 ‘먹는 것(무엇으로 발현되는 것)’부터 외향까지 종양 세포는 완벽히 재프로그램 되었습니다. 종양은 심지어 현재 치료의 표적이 된 수용체를 잃었습니다. 이것이 바로 치료가 어려운 이유입니다.” 스탠포드 번햄 프레스비의 암 신진대사 및 신호망 프로그램의 연구 저자이자 감독인 조지 모스캣 박사(Jorge Moscat, Ph.D.)가 전했습니다. “전립샘암을 신경내분비성 전립샘암으로 변형을 이끄는 스위치를 찾는 것은 이미 전립샘암을 앓고 있는 남성에서 치료 저항성을 막을 수 있는 방법을 개발하기 위한 중요한 첫걸음입니다.”

연구진은 신경내분비성 전립샘과 관련된 신체의 DNA를 변화시키는 분자 후성적 패턴도 알아냈습니다. 이 후성적 패턴은 포스포글리세린산 탈수소효소(Phosphoglycerate dehydrogenase, PHGDH)의 발현과 관계되어 있으며, 이것은 또한 신경내분비성 전립샘암의 치료 표적이 될 수 있습니다. 다음으로 연구진은 화학 유전체학 콘라드 프레비스 센터(약칭 프레비스 센터)의 스탠포드 번햄 프레비스의 제약 디스커버리 센터와 함께 포스포글리세린산 탈수소효소(PHGDH)를 막을 수 있는 약제를 발견하려고 노력하고 있습니다. 또한 연구 결과로 후천성 변화를 억제하는 데시타빈(Decitabine)이라는 약제가 신경내분비성 전립샘암의 치료제로서 역할을 할 수도 있다고 나타났으며 데시타빈은 FDA의 승인을 받았습니다.

“다행히도 전립샘암은 구체화(분화)가 잘 된 종류의 암이기 때문에 연구진은 치료에 내성이 생긴 후에 나타나는 기전을 더 잘 이해할 수 있게 되었습니다. 더 많은 연구로 언젠간 전립샘암으로 사망하는 남성이 더 이상 없길 바랍니다.”

참고 논문:

1.    Miguel Reina-Campos, Juan F. Linares, Angeles Duran, Thekla Cordes, Antoine L'Hermitte, Mehmet G. Badur, Munveer S. Bhangoo, Phataraporn K. Thorson, Alicia Richards, Tarmo Rooslid, Dolores C. Garcia-Olmo, Syongh Y. Nam-Cha, Antonio S. Salinas-Sanchez, Ken Eng, Himisha Beltran, David A. Scott, Christian M. Metallo, Jorge Moscat, Maria T. Diaz-Meco. 신경내분비성 전립샘암을 증진하는 PKCλ/ι 결핍으로 인한 증가된 세린 및 유일 탄소 대사과정 캔서 셀 (Cancer Cell), 2019; DOI:  10.1016/j.ccell.2019.01.018

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