난소암 전이 치료 정상 세포 대사의 변화가 난소암 세포의 전이를 증진한다.

난소암 전이 치료 정상 세포 대사의 변화가 난소암 세포의 전이를 증진한다.

암과 관련된 섬유조직에 대한 연구로 새로운 종양 표적이 발견되었습니다.

날짜: 2019년 5월 1일 수요일

출처: 시카고 대학교 의학 센터(University of Chicago Medical Center)

요약: 일반 세포 주변의 종양과 조직, 특별히 섬유아세포라고 불리는 조직을 체계적으로 검사한 결과, 새로운 치료 표적을 밝혀냈습니다. 이 치료법은 자궁관 혹은 난소에서 발생하여 복강으로 퍼지는 원발성 종양인 고등급 장액성 난소암(High-grade Serous Carcinoma, HGSC)과 관련된 급속한 전이 및 나쁜 예후를 궁극적으로 예방할 수 있습니다.

일반 세포 주변의 종양과 조직, 특별히 1)섬유아세포라고 불리는 조직을 체계적으로 검사한 결과, 새로운 치료 표적을 밝혀냈습니다. 이 치료법은 자궁관 혹은 난소에서 발생하여 복강으로 퍼지는 원발성 종양인 고등급 장액성 난소암(High-grade Serous Carcinoma, HGSC)과 관련된 급속한 전이 및 나쁜 예후를 궁극적으로 예방할 수 있습니다.

고등급 장액성 난소암은 난소에서 발생하는 가장 흔한 종류의 암이며, 죽음에 이를 정도로 가장 치명적인 암이기도 합니다. 환자 대부분은 병이 이미 퍼지고 나서 말기 단계에 진단을 받습니다. 5년 생존율은 대략 50%입니다.  

“아주 최근까지만 해도 연구진은 종양 자체를 집중적으로 연구했습니다.” 시카고 의과 대학의 산부인과 교수이자 대표를 맡고 있는 연구의 수석저자 언스트 렌시엘(Ernst Lengyel) 박사가 전했습니다. “많은 연구진이 종양 자체를 연구했습니다.”

하지만 종양이 다른 종양 지원 세포 유형(스트로마)으로 이루어진 복잡한 장기라는 사실 때문에 해당 접근법으로 연구에 진전이 없었습니다. 

“연구진은 암보다 2)스트로마를 집중적으로 연구하는 것이 더 좋겠다고 생각했습니다. 스트로마는 암을 둘러싸고 암을 성장하게 하는 지원 세포입니다.”  

연구진은 2019년 5월 1일자 과학 전문 학술지 내이처에 스트로마가 암세포에 큰 영향을 끼친다고 발표했습니다. 렌기엘 박사는 이렇게 말했습니다. “이 경우에는 스트로마가 암세포를 더욱 공격적이고, 급속히 퍼지는 악성으로 변하게 만들죠. 스트로마는 종종 암 세포 자체보다 큽니다.”

독일 뮌헨의 막스 플랑크 연구소(Max Planck Institute of Biochemistry) 생화학과의 파비오 코스시아 박사(Fabian Coscia, PhD)와 덴마크 코펜하겐 대학교(University of Copenhagen)의 마티아스 만 박사(Matthias Mann, PhD)가 실시한 공동 연구에서 연구진은 환자 바이오 뱅크(연구를 목적으로 인체 자원을 수집해 보관하는 인체자원은행)에서 가져온 소량의 자료에서 추출한 일반 세포와 암 성질을 띄는 세포로 5,000개가 넘는 단백질 표출을 정립했습니다.

코스시아 박사가 설명했습니다. “이번 연구를 통해 연구진은 암세포에서 질병이 진행되는 동안 주변에 있는 스트로마에서 발생하는 분자 변화를 알아낼 수 있었습니다. 그런 후 연구진이 자료를 분석했을 때, 연구진은 암세포와 반대로 높게 유지된 단백질 특질로 구분되는 전이 스트로마를 찾는 데 집중했습니다.”

분석을 마친 모든 환자에게서 전이의 변화는 다르게 나타났습니다. 연구진은 이제 새로운 치료 표적을 찾는 목표로써 전이가 일어나는 동안 기능적 역할을 이해하고자 시도하고 있습니다. 

연구 과정 중, 연구진은 3)니코틴아마이드 N-메틸 트랜스퍼라제(Nicotinamide N-methyltransferase, NNMT)라는 전이 효소를 발견했습니다. 이 효소는 전이 암세포 주변의 스트로마에서 강하게 나타났습니다. 연구진은 니코틴아마이드 N-메틸 트랜스퍼라제가 종양 스트로마에서 유전자 표출 변화를 강력하게 야기한다는 것을 찾았습니다. 이것으로 인해 일반 섬유아세포가 암의 성질을 가진 섬유아세포로 변해 종양의 성장을 돕고 가속합니다. 기질 니코틴아마이드 N-메틸 트랜스퍼라제 표출은 난소암의 성장과 전이를 도우며 이는 환자 결과가 매우 안 좋은 것과 연관이 있습니다. 

연구진은 이제 이 효소를 막는 새로운 방법을 찾으려 높은 처리율 스크리닝을 사용합니다. “한 가지 방법이 효과를 보였습니다.” 시카고 대학교의 산부인과 연구 보조 교수이자 본 연구의 대표 저자인 마크 에컬트 의사(Mark Eckert, MD)가 설명했습니다.  “저희는 몇몇 가능성 있는 억제제에 대한 근거를 가지고 있습니다. 저희는 표적과 구조를 알고, 적용 방법을 알고 있을 뿐만 아니라 방향성 또한 가지고 있습니다. 연구진은 정상 섬유아세포가 이런 대사 효소에 의해 암 성질을 띠는 섬유아세포로 변한 방법을 이해하기 시작했습니다.”

연구진은 또한 니코틴아마이드 N-메틸 트랜스퍼라제 활동 억제가 줄어들거나 암과 관련된 섬유아세포의 종양 촉진 효과의 상당수가 뒤바뀌었다는 것을 찾았습니다. 연구진은 스트로마가 새로운 치료 표적으로써 연구될 가능성을 제시했습니다. 

논문의 공동 책임 저자이자 단백질체학 분석의 대표인 코스키아 박사는 이렇게 덧붙였습니다. ”이 방법은 전이에 중요한 기타 단백질을 밝히고 병이 진행되는 동안 초기 변화를 찾아내는데 사용되었습니다.” 

렌지엘 박사는 이렇게 설명했습니다. “연구진이 모든 것을 종합했을 때, 흥미로운 결과를 가져왔습니다. 저희는 스트로마에 대한 이해를 높이기 위해 단백질체학, 대사체학과 같은 높은 수준의 기술도 이용하고 있습니다.”

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자료 제공:

시카고 대학 의학센터(University of Chicago Medical Center) 제공. 알림: 형식과 길이를 위해 본문을 편집하였습니다. .

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참고 논문: 

1. Mark A. Eckert, Fabian Coscia, Agnieszka Chryplewicz, Jae Won Chang, Kyle M. Hernandez, Shawn Pan, Samantha M. Tienda, Dominik A. Nahotko, Gang Li, Ivana Blaženović, Ricardo R. Lastra, Marion Curtis, S. Diane Yamada, Ruth Perets, Stephanie M. McGregor, Jorge Andrade, Oliver Fiehn, Raymond E. Moellering, Matthias Mann, Ernst Lengyel. 단백질체학이 암과 관련된 섬유아세포의 대사 조절장치로서 니코틴아미드 N-메틸트랜스퍼라아제를 밝혀냈습니다. 내이처, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1173-8.

<각주>

1) 섬유아세포 (fibroblast):

결합조직의 고유세포로서 조면소포체와 골지체의 양호한 발육을 특징으로 하는 타원성인 핵과 방추상인 원형질을 갖춘 세포를 말합니다. 암세포의 특징인 접촉저지기능상실(loss of function for contact inhibition)을 이용하여 발암의 선별(screening)에 사용한다. 세포의 증식연구, 특히 증식인자의 신호전달기구를 연구하는 데 많이 사용되고 있습니다.

(출처: 네이버 지식백과, 생명과학대사전)

2) 스트로마 (Stroma):

가슴샘이나 골수 등의 기관에서 그 기능을 담당하는 세포나 조직에 둘러싸고 지탱하는 세포입니다. 이들 세포는 시토키닌이나 세포외 기질 성분의 생산에 의해, 또는 세포 표면 리간드를 매개로 하여 직접적인 상호작용에 의해 기능을 담당하는 세포의 분화나 기능발현을 유도 · 촉진합니다.

(출처: 네이버 지식백과, 생명과학대사전)

2) 니코틴아미드 N-메틸 트랜스퍼라제 (Nicotinamide N-methyltransferase):

NNMT 유전자로 부호화된 인체 효소입니다. N-메틸래이션(메틸화)은 간에서 약 및 기타 생체이물 화합체가 대사되는 방법 중 하나입니다. 이 유전자는 메틸 공급자로서 S-아데노실메티오닌을 사용하는 효소 활동에 관여하는 단백질을 부호화합니다.

(출처: 미국 위키피디아)