기적의 암 치료? 암치료제가 만능은 아니다

기적의 암 치료? 암치료제가 만능은 아니다 

원제 : 암 치료제는 의도한 대로 항상 작용하지 않는다고 연구진이 경고 했습니다.

날짜: 2019년 9월 11일 수요일

출처: 콜드 스프링스 하버 연구소(Cold Spring Harbor Laboratory)

요약: 연구진은 10개의다른 암 치료제를 처방받은 임상 시험에 참여하는 1,000명의 환자에게 이전에 예상과는 전혀 다른 방법으로암을 치료한 것으로 나타났습니다.

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전문

콜드스프링 하버 연구소(Cold Spring Harbor Laboratory)는 임상 시험에 사용된 10개의 암 약제가 연구진이 예상한 방법으로 작용하지 않은 것을 발견했습니다.잘못된 것을 찾으려던 와중, 전문가들은 이제 약제를 개발하고, 개별화된 약을 발전하는 데 힘쓰고 있습니다. 

이와같은 발견은 전혀 다른 목표에서 시작되었습니다. 지난 몇 년 간 콜드 스프링 하버 연구소 산하 제이슨쉘처(Jason Sheltzer) 연구소는 암환자 간의 낮은 생존율과 관련된 유전자를 찾아내기 위해실험하고 있습니다. 이 과정 동안 연구진은 종양에서 종종 높은 수준으로 발견되는 단백질인 MELK(Maternal embryonic leucine zipper kinase: 모체 배아 류신 지퍼 키나아제)를 발견했습니다. 이 단백질은 암 성장에 전혀 영향을 주지 않은 결과가나왔습니다. 

이발견은 놀라운 결과였습니다. 왜냐하면 이전의 수많은 전문 논문에서MELK은 암의 생존을 위해 절대적으로 필요한 암 “중독”이라고 설명했기 때문입니다. 하지만 (이를 알아보려) 쉘처 박사와 그의 연구진은 암세포 주기 비활성화에영향을 주는 CRISPR 유전자 변형 기술(크리스퍼 유전자가위를 이용한 유전자 변형 기술)을 접목한 MELK 생성을즉각 중단했습니다.

“놀랍게도암세포는 죽지 않았습니다.” 쉘처 박사가 지난해 연구 결과에 대해 발표했습니다. 암세포는 MELK와 상관이 없었습니다.”

결과를면밀히 확인하고 재조사한 후, 쉘처의 연구소는 MELK가관심을 기울일만한 최적의 암 치료 목표가 아니라는 결론을 내렸습니다.

이후 쉘처와 그의 동료는 촉망되는 암 약제 일부의 특성이 제대로 묘사되지 않은 데 일반적인 문제가 있을 수 있다고 연구진과 의료 협회에 경고했습니다. 결국 연구진은 그들의 의심을 입증하려고 수많은 테스트를 시행했습니다.

“제 의도는 MELK가 이상 현상인지 아닌지 확인하는 것이었습니다.”쉘처 박사가 설명했습니다. 그리고 그는 MELK가 단순한 우연이 아니라는 것을 밝혔습니다. 

과학번역적 의학(Science Translational Medicine) 저널에 게재된 최근논문에서 쉘처 박사와 안 린(Ann Lin) 연구원, 크리스길리아노(Chris Giuliano) 연구원이 이끈 그의 팀은MELK와 같이 10개의 약제의 “약리 기전”이 잘못 묘사된 것에 대해 기고했습니다. 

쉘처박사가 발견에 대해 설명했습니다. “약제 상당수의 작용 기전은 암세포에서 특정 단백질의 작용을 막는것입니다. 그리고 저희 팀은 단백질 기능을 막는다고 보고되었던 약제의 대부분이 단백질의 작용을 막지않는다는 것을 발견하였습니다. 이것이 바로 제가 약리 기전에 대해 논의를 제시하는 이유입니다.”

약제 10가지 모두를 임상 시험에서 테스트하였고, 임상 시험에는 암 환자대략 1,000명이 참여했습니다. 그리고 암세포를 죽이는가능성을 보이긴 했지만, 이것은 연구진이 예상한 방법은 아니었습니다.어떻게 이런 일이 일어난 걸까요?

쉘처박사가 “어떤 뜻으로는 이 주제는 이번 세대의 기술에 대한 논의입니다.”라고 의견을 밝혔습니다. 

CRISPR 유전자 변형을사용하기 이전에, 과학자 대부분은 특정 단백질 분비를 저하하는 데 사용했던 RNA 방해라는 기술을 사용했습니다. 이 방법으로 연구자들은 어떤한 유전자에 의해 생성된 단백질 분비 방법을 세포가 읽을 수 없도록 막았습니다. 하지만 특정 세포를완전히 없애거나 파괴할 수 있는 CRISPR 유전자 편집과 다르게RNA 방해 기술은 오직 방해만 할 수 있습니다. 또한 과정에서 신체의 세포 내 수천 가지다른 단백질 중 하나의 생성(즉, 해가 되지 않는 일반 세포의분비)을 우리도 모르게 방해할 가능성도 있습니다.

그것은쉘처와 그의 동료들이 MELK뿐만 아니라 실험용 10가지암 치료제로 인해 발생한 기타 6종류의 중요한 단백질 기전에 대해 의구심을 가지게 되었습니다. 일부는 약제에 실제로 영향을 받았습니다. 의도하지 않은 효과로서암을 실제로 멈춘 것입니다. 그의 팀은 더욱 정확한 유전자 편집 기술을 사용을 발견하려 노력했습니다.

연구를 진행하기 위해 연구진은 약제 10가지 중 하나를 선택했습니다. 이약제는 단백질 PBK(Lymphokine-activated killer T-cell-originated proteinkinase: 림포킨 활성화 살해 T 세포에서 기원한 단백질 키나아제)를 억제함으로써 암세포를 죽인다고 알려진 약제입니다. 하지만 쉘처박사는 이 약제에서 매우 다른 반응을 발견했습니다.

쉘처박사 “실제로 암세포 사멸과 PBK와 상호작용은 아무런 관련이 없는 것으로 드러났다.”고 연구 결과에 대해 설명했습니다.

진정한항암 약리 기전을 찾기 위해 연구진은 PBK를 대상으로 하는 약제의 “매우 매우 높은 농도”에 암세포를노출했습니다. 그런 후 세포가 약제 내성을 보일 수 있도록 수 시간 동안 두고 관찰했습니다.

쉘처박사는 연구에 대한 설명을 남겼습니다. “암은 유전자상으로 매우 불안정합니다. 내재한 불안정성 때문에 실험 팔레트에 있는 모든 암세포는 옆에 있는 세포와 다르게 반응합니다. 약제의 효율성을 막는 유전적 변화를 무작위로 획득한 암세포는 다른 종류의 암세포가 죽은 곳에서 성공적으로 살아남습니다. 연구진은 여기에서 정보를 얻을 수 있습니다. 유전적 변화를 알아내어연구진은 또한 약제가 암을 죽이는 방법을 알아낼 수 있습니다.”

연구진은암세포가 단백질 CDK11(세린/트리오닌 단백질 키나아제중 하나)를 생성하는 유전자의 변형으로 저항성을 진화하는 암세포를 찾았습니다. 유전자는 약제와 더이상 반응할 수 없는 방법으로 돌연변이가 되었고, 이것은마치 녹슨 문을 원래 열쇠로 열 수 없는 것과 같았습니다. 

일부다른 확인 실험과 함께 이 결과는 DK11이 암에 대한 진정한 작용 기전이라는 결과가 나왔습니다. 해당 지식을 활용해 이제 연구진은 CDK11를 더욱 정확하게 표적으로삼을 수 있는 더 나은 치료제를 개발하는 희망을 품습니다.

쉘처박사가 마지막으로 소감을 전했습니다. “안타깝게도 암 환자에게 실험된 수많은 약제가 결국 암 환자를돕지 않습니다. 약제가 임상 시험에 도입되기 전에 이러한 자료가 주기적으로 수집되었다면 연구에서 일부효과를 제공할 가능성이 더 높은 치료에 환자를 더 잘 배치할 수 있을지도 모릅니다. 이 지식으로 저는정밀의학의 약속을 더 잘 이행할 수 있다고 믿습니다.”

자료출처:

콜드 스프링스하버 연구소 제공 원고 작성자: 브라이언 스탈라드 정보: 콘텐츠는 양식과 길이를 위해 변형될 수 있습니다. 

참고논문:

Ann Lin, Christopher J. Giuliano, Ann Palladino, Kristen M. John, Connor     Abramowicz, Monet Lou Yuan, Erin L. Sausville, Devon A. Lukow, Luwei Liu,     Alexander R. Chait, Zachary C. Galluzzo, Clara Tucker, and Jason M.    Sheltzer. 

Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials 

표적을 벗어난(의도하지 않은) 독성은 임상시험을 거치는 암 치료제의 일반적인 작용 메커니즘이다. 과학 번역적 의학 Science Translational Medicine, 2019 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8412

원문: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190911142837.htm